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Um meteoro em rota de colisão com a Terra, e aparentemente impossível de ser interceptado, causa pânico ao redor do mundo, apenas para desaparecer misteriosamente no impacto, deixando para trás 4400 seres humanos desorientados.

O mundo logo se alegra ao descobrir que essas são pessoas desaparecidas que milagrosamente foram trazidas de volta. Mas a alegria logo se transforma em medo e preconceito. Os agentes Tom Baldwin e Diana Skouris, da divisão especial da Segurança Nacional (NTAC), ficam responsáveis por monitorar e proteger os “4400”. Maia é uma garota de 10 anos que aparenta ter desenvolvido uma capacidade especial, enquanto Richard tem problemas para se adaptar após ficar 60 anos fora. Lily, cujo marido se casou novamente e que não estava grávida quando desapareceu, descobre que agora ela está grávida sem saber como isso aconteceu.

E Orson, um ex-poderoso empresário, fica perturbado com a morte de sua mulher e o fracasso de seus negócios, e acidentalmente mata seu antigo parceiro durante um ataque de raiva telepático.